A Hajdúság és a Nyírség találkozásánál találjuk a Tiszántúl legnagyobb városát, Debrecent. Nagy Lajos idején már mezőváros, majd 1693-ban szabad királyi város lett. A cívisvárosban gyorsan és korán meggyökerezett a reformáció. Már a 16. században a Kálvinista Rómaként emlegették. Hajdú-Bihar vármegye székhelye a mai napig a kálvinizmus magyarországi központja maradt, ahol csak 1715-ben épülhetett fel a katolikusok Szent Anna székesegyháza. Debrecen jelképe azonban ma is a református Nagytemplom, ahol Kossuth Lajos 1849. április 14-én kihirdette a Habsburg-ház trónfosztását. Pest-Buda feladása miatt ekkor Debrecen Magyarország fővárosa volt. A dualizmus idején nyerte el nagyvárosi arculatát, amelyet olyan épületek fémjeleznek, mint az Aranybika Hotel, a megyeháza vagy a városháza. Debrecen nagy szülötte Csokonai Vitéz Mihály, de itt ringott a bölcsője 1849. december 15-én Petőfi Sándor és Szendrei Júlia fiának, Petőfi Zoltánnak is.
Petőfi szinte hazajárt Debrecenbe: 1842 és 1849 között 12 alkalommal lépett a „pusztai városba, avagy a városi pusztaságba”. Emlékezetesre sikerült 1846-os novemberi látogatása, amikor hirtelen felindulásból megkérte Prielle Kornélia színésznő kezét, ám nem talált papot, aki összeadta volna őket. A szabadságharc idején is gyakran megfordult a városban. 1848 őszén itt lett kiképzőtiszt, feleségét, Szendrey Júliát is ide költöztette, fiúk is itt született. Az erdélyi hadjáratok során is többször visszatért a városba, aztán 1849 májusában már csak magyar honban szólt a csatadal, míg „Európa csendes, újra csendes” volt.
